北京大學第一醫院感染疾病科主任醫師 趙鴻
什麼是乙肝的臨床治癒
治療慢性乙肝要達到的目標是：始終保持HBV DNA定量檢測結果為陰性，保證肝臟生化指標正常，肝臟形態正常，肝臟彈性值在正常範圍內。從而延緩和減少肝硬化失代償、肝功能衰竭、肝癌及其他併發症的發生，改善生活品質，延長生存時間。
HBsAg轉陰與肝臟功能、組織病理及長期預後改善相關，是目前國內外最新慢性乙肝防治指南推薦的理想治療目標，即功能性治癒，也稱臨床治癒。完整地講，臨床治癒是指：停止抗病毒治療後仍保持HBsAg陰性，HBV DNA檢測不到，肝臟生化學指標正常，肝組織學無明顯炎症、壞死和纖維化。
抗病毒藥物療效幾何
目前，抗乙肝病毒藥物分為兩類：干擾素和核苷（酸）類藥物。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推薦的干擾素有聚乙二醇干擾素-α，推薦的核苷（酸）類藥物有富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、恩替卡韋（ETV）。
聚乙二醇干擾素-α的主要作用是抗病毒、調節免疫、抗腫瘤，用法為每週注射一次。應用48週後，30%～45%的患者HBV DNA<2000國際單位/毫升，HBeAg（乙肝病毒e抗原）陰轉率為30%～36%，不足3%的患者HBsAg轉陰。聚乙二醇干擾素-α的副作用較多，如發熱、肌肉酸痛、乏力、白細胞或血小板降低、肝臟生化指標異常等。
核苷（酸）類藥物為口服藥，可顯著抑制病毒複製。應用48週後，約70%的患者HBV DNA轉陰，但短時間內不影響機體對病毒的特異性免疫功能，導致HBeAg轉陰率較低。現有研究尚未發現富馬酸丙酚替諾福韋和富馬酸替諾福韋酯所致的病毒耐藥，且它們還可有效抑制多種耐藥患者的病毒複製；而恩替卡韋在初治患者中的5年耐藥率為1.2%，在應用過拉米夫定的患者中高達51%。
因此可見：核苷（酸）類藥物高效、低耐藥且服用方便，但患者的HBeAg和HBsAg陰轉率低；聚乙二醇干擾素-α可促進患者的HBeAg轉陰，但對病毒的抑制效率和HBsAg陰轉率均較低。
聯合或序貫應用聚乙二醇干擾素-α和核苷（酸）類藥物，並根據治療反應及時調整方案，可以促進患者的HBsAg轉陰，達到“臨床治癒”的目標。
哪些患者治癒希望較大
首先，治療前HBsAg<1500 國際單位/毫升的患者，獲得HBsAg轉陰的概率明顯比較高。有研究顯示，應用核苷（酸）類藥物治療1～3年，達到HBV DNA<200國際單位/毫升、HBeAg轉陰，且治療前HBsAg<1500 國際單位/毫升的患者，再應用聚乙二醇干擾素-α治療48週、96週時，分別有26%、40%的患者發生了HBsAg轉陰。
其次，治療12週或24週時，HBsAg<200國際單位/毫升或下降大於1個數量級（比如，從104下降到103以下）的患者，HBsAg轉陰的可能性更高。有研究顯示，應用聚乙二醇干擾素-α治療24週時，HBsAg<200國際單位/毫升或下降大於1個數量級的患者，繼續治療至48週或96週時，HBsAg陰轉率分別為47%和56%。
總之，治療前HBsAg<1500 國際單位/毫升、HBV DNA低水準或陰性的患者，聯合或序貫應用聚乙二醇干擾素-α和核苷（酸）類藥物，治療12週或24週時HBsAg<200國際單位/毫升或下降大於1個數量級的，堅持治療至48～96週，獲得臨床治癒的可能性較高。
治癒後乙肝會“捲土重來”嗎
歷經治療“磨難”，達到HBsAg轉陰、HBV DNA轉陰，尤其是HBsAb（乙肝病毒表面抗體）轉陽的患者，可以停藥。
乙肝病毒持續複製的範本存在於人的肝細胞核中，為環狀、閉合、共價DNA（cccDNA）。達到臨床治癒的大多數患者肝細胞核中仍有cccDNA，有乙肝病毒再啟動或發生肝癌的風險，仍需定期監測。
乙肝病毒再啟動多發生於HBsAb陰性或免疫功能低下的患者。停藥後每3個月（第一年）或每6個月（第二年及以後）複查HBV DNA定量、“乙肝五項”、肝臟生化指標、肝臟超聲和甲胎蛋白等，有助於及時發現乙肝病毒再啟動和肝癌。患者在應用免疫抑制劑、放化療、生物治療等之前，應再次評估肝臟情況，並進行恰當處理，以降低乙肝病毒再啟動發生率，同時為相應疾病的治療提供有力保障。
專家介紹
北京大學第一醫院感染疾病科主任醫師、教授，病毒研究室主任，中國研究型醫院學會感染病學分會常委，北京醫學會感染病學分會委員，北京醫師協會感染科醫師分會常務理事。擅長各種感染性疾病、各種原因導致的轉氨酶升高、肝炎及肝硬化的診治。
